Sommaire :

        Lorsqu'un enfant né, différents dépistages sont effectués pour déterminer si celui-ci est atteint ou non d'une maladie néonatale telle que la mucoviscidose, la drépanocytose ou encore la phénylcétonurie. 

Pour notre sujet de TPE, nous avons décidé de travailler sur cette dernière, la phénylcétonurie, maladie génétique, qui a de lourdes conséquences sur le cerveau,  découverte au début du XXème siècle, par hasard, en Norvège,  et d'étudier quelles sont les causes et les conséquences de cette maladie génétique qui est plus simple a traiter lorsqu'elle est dépistée.

Comment la génétique et les facteurs environnementaux contribuent-ils au phénotype de la phénylcétonurie?

 I) La phénylcétonurie . . .

 

    1) Sa découverte.

    2) Qu'est-ce que cette maladie?

    3) Qu'est-ce que la Phénylalanine?

    
    4) Son Métabolisme.

 II) . . . une maladie génétique . . .

    1)Une implication des gènes.

    
    2)Les différents cas selon les gènes parentaux: Statistiques.

    

 III) . . . incurable mais supportable.


    1) Dépister la maladie. 

    2)Traitement.

    3)Vers une amélioration des conditions de traitement.


IV) Conclusion.

 

Sa découverte

        En 1934, un médecin et biochimiste norvégien Asbjørn Følling examina deux enfants, tous deux atteints de déficience mentale et pour lesquelles aucun diagnostic clair ne fut établi.  

Une chose le frappa chez ces deux patients : l'odeur de leur urine. Elle avait l'odeur de moisi. Il décida d'utiliser le test au perchlorure de fer, un test colorimétrique, qui rend une solution colorée en présence de l'enzyme phénol. Les résultats de ce test sont généralement violet, bleu. 

Cependant, les résultats de son expérience rendirent une couleur verte , jamais observée à l'époque. En se basant sur ces résultats, il démontra que cette couleur était due à un acide aminé, la phénylalanine. Celle-ci, incapable de se transformer en un autre acide aminé : la tyrosine. Cette maladie porta longtemps le nom de « maladie de Følling » avant de s'appeler plus communément phénylcétonurie, sauf en Norvège.

La phénylcétonurie tire son nom de l'acide aminé phénylalanine

et de « urie » qui définit une élimination par les urines d'une substance.

 Le médecin norvégien :

Absjørn Fölling

Qu'est-ce que cette maladie ?

La phénylcétonurie est une maladie génétique héréditaire. Elle est donc transmise par les géniteurs de l'enfant.

Elle provient d'un trouble de la transformation de la phénylalanine en tyrosine. Les enfants atteints souffrent d'un fort retard mental, de psychoses et de crises d'épilepsie accompagnés d'une diminution de la pigmentation de la peau, du système pileux et de l'iris.

Cette maladie est, en France, dépistée dès la naissance, et traitée par un régime qui doit débuter avant le 3ème mois de vie. Ce test, appelé "test de Guthrie", a été inventé en 1963 par Robert Guthrie.

Seul un diagnostic précoce et un traitement alimentaire immédiat évitent à ces enfants des troubles neurologiques graves.

ADN d'un être humain

Qu'est-ce que la Phénylalanine?

Notre alimentation est principalement basée sur trois éléments: les protéines, les lipides, et les glucides. Les protéines sont particulièrement présentes dans la viande, le poisson, les œufs, les produits laitiers et dans certains légumes ou céréales comme le riz, les lentilles, etc. 

Une protéine est constituée d'acides aminés de types et de proportions différentes se qui a pour conséquence de donner un aspect et un goût différent à chaque aliment. 

Les protéines alimentaires que nous mangeons, vont donc être digérées, c'est à dire que les liaisons qui réunissent les acides aminés formant les protéines vont être rompues, et ainsi libérés. Les acides aminés libérés lors de la digestion vont rejoindre la circulation sanguine par le biais de l'intestin. Suite à arrivées des acides aminés dans le sang, ils seront utilisés par les différents organes pour la reconstruction tissulaire, la croissances ou diverses autres utilités  selon la spécificité de chaque acides aminés.

La phénylalanine est un acide aminé essentielle à tout être vivants, de l'homme à la bactérie. Comme tout les acides aminés ,elles est apportées par l'alimentation, et sera dégradée par le foie des patients.

Chaîne peptidique de la phénylalanine 

  

Son métabolisme

      La phénylcétonurie se caractérise par des mutations dans le gène qui code pour l'enzyme hépatique phénylalanine hydroxylase (PAH), comme vu précédemment. Suite à son ingestion, celle-ci se transforme par oxydation en tyrosine.

      Lorsque la phénylalanine-hydroxylase est absente ou réduite de manière stricte, la phénylalanine s’accumule dans le sang et les tissus, de telle sorte qu’un taux de 1000-1200 µmol/l peut être atteint. Le taux normal de phénylalanine est de 40-120 µmol/l de plasma.

      Dans le cas d'une phénylcétonurie non traitée, il y a une baisse correspondante du taux de tyrosine disponible à convertir en neurotransmetteur ou mélanine ; la tyrosine devient donc essentielle dans la PCU. 

 

Une implication des gènes
  

      La phénylcétonurie est donc une maladie génétique, ce qui décrit une implication des gènes. Lors de la naissance, un enfant hérite de particularités, comme la couleur des yeux ou celle des cheveux, ce qui le fait ressembler à son père ou à sa mère.
 
      Toutes ces particularités héritées de nos géniteurs sont des informations contenues à l'intérieur des cellules qui composent notre corps. Ces informations se nomment « gènes ». Ces derniers sont eux-mêmes contenus dans l'ADN de nos cellules. Le copiage de ces gènes résulte de la fécondation d'un ovule par un spermatozoïde, qui ont respectivement transmis un gène du père et un gène de la mère. Ainsi, il y aura un couple constitué d'un gène paternel et d'un gène maternel définissant chaque particularité héritée.

    Généralement il suffit d'un gène pour contrôler une activité bien déterminée dans une cellule, si bien que si un gène hérité de l'un des parents est défectueux, il sera remplacé par un gène sain provenant de l'autre parent. Cela permet ainsi à la cellule de fonctionner sans problème.

On peut qualifier la phénylcétonurie de maladie génétique car le patient hérite cette anomalie de ses parents au cours de la transmission génétique. Dans ce cas c'est le gêne de la phénylalaline-hydroxylase qui en est la cause.

Les parents d'un phénylcétonurique ne sont pas obligatoirement atteints par cette maladie. En effet cela dépend des deux gênes hérités par leurs propres parents. Ces parents sont donc hétérozygotes, c'est-à-dire qu'ils possèdent un gêne sain et un gêne porteur de l'anomalie sur la phénylalaline-hydroxylase. Dans ce cas c'est le gêne sain qui va prendre le relais et faire fonctionner la cellule normalement, ce qui permet ainsi aux parents de ne pas souffrir de cette maladie. On appelle cela un porteur sain, car cet individu porte la maladie dans ses gênes mais n'en souffre pas.

Les différents cas selon les gènes parentaux.

La phénylcétonurie est une maladie génétique à transmission autosomique récessive car:

-> Le gène impliqué est porté par un autosome, chromosome non sexuel, ni X, ni Y chez les organismes à système XY de détermination sexuelle;

-> Le phénotype associé de ce caractère est récessif, la présence de deux allèles identiques est indispensable pour que le caractère s'exprime;

-> Elle atteint autant les hommes que les femmes.

Être porteur de la mutation ne signifie pas forcément être malade, les manifestations d'une maladie génétique dépendent de sa pénétrante et de la variabilité de son expression.

Dans les schémas, les gamètes porteurs de l'allèle normal sont en bleu, les gamètes porteurs de l'allèle anormal sont en rouge. Les personnes malades sont en rouge, les personnes non malades mais porteuses du gène sont en violet, les personnes non porteuses donc non malade du gène sont en bleu.

Les géniteurs sont un porteur sain et une individu sainte. On appelle A l’évènement "L'enfant est porteur de la maladie mais sain", B l'évènement "L'enfant  n'est pas porteur de la maladie donc sain" et C l'évènement "L'enfant est porteur de la maladie et malade"




P(X=A)=2/4=1/2, donc la probabilité que l'enfant soit porteur de la maladie est de 0.5 soit 50%.
P(X=B)=2/4=1/2, donc la probabilité que l'enfant soit non-porteur de la maladie est de 0.5 soit 50%. 
 P(X=C)=0, donc la probabilité que l'enfant soit non-porteur de la maladie est de 0 soit 0%.
L'enfant non-porteur donc est homozygote (Homozygote se dit d'un gène qui est représenté par deux allèles identiques), et que l'enfant porteur est Hétérozygote (Hétérozygote  se dit d'un gène qui est représenté par deux allèles différents).

Les géniteurs sont un porteur sain et une porteuse sainte.

On appelle A l’évènement "L'enfant est porteur de la maladie mais sain", B l'évènement "L'enfant  n'est pas porteur de la maladie donc sain" et C l'évènement "L'enfant est porteur de la maladie mais malade"

P(X=A)=2/4=1/2, donc la probabilité que l'enfant soit porteur de la maladie est de 0.5 soit 50%.

P(X=B)=1/4, donc la probabilité que l'enfant soit non-porteur de la maladie est de 0.25 soit 25%.

P(X=C)=1/4, donc la probabilité que l'enfant soit non-porteur de la maladie est de 0.25 soit 25%.

L'enfant non-porteur est homozygote, l'enfant porteur mais sain est hétérozygote et l'enfant malade est homozygote.

Les géniteurs sont une porteurse sainte et un porteur malade. On appelle A l’évènement "L'enfant est porteur de la maladie mais sain", B l'évènement "L'enfant  n'est pas porteur de la maladie donc sain" et C l'évènement "L'enfant est porteur de la maladie et malade"


P(X=A)=4/4=1, donc la probabilité que l'enfant soit porteur de la maladie est de 1 soit 100%.

P(X=B)=0, donc la probabilité que l'enfant soit non-porteur de la maladie est de 0 soit 0%.

P(X=C)=0, donc la probabilité que l'enfant soit non-porteur de la maladie est de 0 soit 0%.

L'enfant porteur mais sain est hétérozygote.

Les géniteurs sont une porteuse sainte et un porteur malade. On appelle A l’évènement "L'enfant est porteur de la maladie mais sain", B l'évènement "L'enfant  n'est pas porteur de la maladie donc sain" et C l'évènement "L'enfant est porteur de la maladie et malade"


P(X=A)=2/4=1/2, donc la probabilité que l'enfant soit porteur de la maladie est de 0.5 soit 50%.

P(X=B)=0, donc la probabilité que l'enfant soit non-porteur de la maladie est de 0 soit 0%.

P(X=C)=2/4=1/2, donc la probabilité que l'enfant soit non-porteur de la maladie est de 0.5 soit 50%.

L'enfant porteur mais sain est hétérozygote, et l'enfant malade est homozygote.

Les géniteurs sont une porteuse sainte et un porteur malade. On appelle A l’évènement "L'enfant est porteur de la maladie mais sain", B l'évènement "L'enfant  n'est pas porteur de la maladie donc sain" et C l'évènement "L'enfant est porteur de la maladie et malade"


P(X=A)=0, donc la probabilité que l'enfant soit porteur de la maladie est de 0.5 soit 0%.

P(X=B)=0, donc la probabilité que l'enfant soit non-porteur de la maladie est de 0 soit 0%.

P(X=C)=4/4=1, donc la probabilité que l'enfant soit non-porteur de la maladie est de 1 soit 100%.

L'enfant porteur mais sain est hétérozygote, et l'enfant malade est homozygote.

 Dépister la maladie

 

       Pour dépister les individus phénylcétonuriques, les médecins et les sages-femmes pratiquent un dépistage néonatal. Cet examen est réalisé sur les nourrissons âgés de moins de 24 heures et porte le nom de Guthrie, en hommage au médecin américain qui l'a inventé , en 1963, Robert Guthrie, qui fut l'un des pionner des tests de masse chez les nouveau-nés.

        Il faut prélever quelques gouttes de sang sur le talon de l’enfant et les envoyer dans un laboratoire pour analyse, c’est un moyen très facile et efficace de s’assurer que l'enfant n'est pas PCU. Comme la phénylcétonurie ne peut être dépistée que par un examen sanguin, elle peut donc passer inaperçue. 


Toutefois,   adolescents  comme  adultes,  sont  tout  de  même encouragés à se faire dépister. Grâce à ce dépistage, le retard mental dû à la phénylcétonurie a pratiquement disparu.

Test de Guthrie

                                            

Traitement

        Le traitement le plus utilisé et le plus efficace contre la maladie est celui d'un régime alimentaire strict.

        La maladie est soignable si le régime alimentaire est prodigué avant le troisième mois suivant la naissance et doit être strict jusqu'aux 10-11 ans de l'enfant, pour permettre un temps d'adaptation au traitement et pour vérifier sa tolérance. Ce régime permet de maintenir le taux de phénylalanine dans le sang au-dessous du niveau de toxicité. La phénylcétonurie étant un constituant des protéines, il faut donc limiter la consommation des protéines.

Il faut donc supprimer de l'alimentation presque toutes sources de protéines animales et végétales, c’est le lot quotidien des enfants atteints d’une maladie génétique appelée la phénylcétonurie. Chaque année, 40 à 60 bébés (1 sur 14 000) naissent porteurs d’un gène défectueux qui les contraint à proscrire de leur assiette la viande, le lait, les oeufs, l’aspartame et à réduire leur consommation de féculents. Avant, les enfants atteints d’une forme grave de phénylcétonurie étaient condamnés à souffrir de déficience mentale et à vivre en institution. Aujourd’hui, la phénylcétonurie est traitée dès la naissance, l’enfant se développe normalement si l’on respecte le régime alimentaire spécifique qui lui est prescrit. Pour les familles, c’est un vrai combat au quotidien.

        Le patient est suivi médicalement lors de son traitement. Le traitement comprend plusieurs examens :

              - Un contrôle du taux de phénylalanine :
                              .1 fois / mois de 0 à 3 ans
                              .1 fois / trimestre jusqu'à 10 ans
                              .3 fois / an à l'adolescence
                              .1 fois / an à l'âge adulte

              - Un bilan nutritionnel

              - Ostéodensitométrie : Un examen médical qui permet de mesurer la densité de l'os, c’est-à-dire son contenu minéral. Une densité osseuse faible constitue un excellent risque de fracture

                                   La grossesse fait l'objet d'un suivi particulier

 Vers une amélioration des conditions de traitement

En 1953, 85 % des patients PCU avaient un quotient intellectuel de moins de 40, 37 % inférieur à 10 et seulement 1 % supérieur à 70. La moyenne étant fixée à 100, ces QI sont faibles. Depuis les années 60 et l'introduction des régimes pauvres en phénylalanine, plus de 95% des patients ont un QI normal ou proche de la normale. L'efficacité de ce traitement n'a jamais été prouvée dans le cadre d'un essai comparatif bien conçu mais, le contraste entre les enfants traités et les enfants des années antérieures, non-traités, prouve que ce traitement n'est pas inefficace.

Donc, cette constatation a poussée les gouvernements occidentaux à éxiger le dépistage dès la fin des années 60.  

Des experiences de thérapie génique, sur des animaux, sont encourageantes mais ne permettent de modifier le comportement de l'enzyme sur le long terme. Ce traitement s'attaquera directement à la cause de la maladie.